Osteoartrit için hedefli mRNA terapisi

Osteoartrit (OA), Amerika Birleşik Devletleri’nde 33 milyondan fazla yetişkini etkileyen ve kas-iskelet sistemi tıbbının en inatçı zorluklarından biri olmaya devam eden bir hastalıktır.

Hastalık, kıkırdağı kademeli olarak aşındırarak ağrı, sertlik ve sakatlığa neden olur; ancak FDA onaylı hiçbir tedavi bu dejenerasyonu durduramaz veya tersine çeviremez.

RNA tabanlı terapötikler umut vadeden bir strateji olarak ortaya çıkmıştır, ancak temel bir engelle karşı karşıyadırlar: tedaviyi, dejenerasyonun aktif olarak meydana geldiği spesifik kıkırdak lezyonlarına ulaştırmak.

HASTALIĞA DUYARLI NANOPARTİKÜL PLATFORMU Mass General Brigham araştırmacıları, eklem tedavisine hassas hedefleme getiren bir çözüm geliştirdiler.

Araştırma Nature Nanotechnology dergisinde “Hastalık şiddetine duyarlı bir nanopartikül, osteoartritte  ghrelin mRNA tedavisine olanak tanır” başlığıyla yayımlandı.

Araştırma ekibi biyokimyasal sinyaller yoluyla kıkırdağın hasar gördüğü yerleri algılayabilen ve mRNA tedavisini doğrudan bu bölgelere iletebilen bir nanopartikül platformu geliştirdiler.

Araştırma ekibi, “-matris ters hedefleme(matrix inverse targeting)” (MINT) adını verdikleri bir strateji kullanarak anyonik bir nanopartikül sistemi tasarladı.

Belirli bir moleküler işaretleyiciye bağlanmak yerine, MINT nanopartikülleri kıkırdak bozuldukça meydana gelen doğal bir biyokimyasal değişimi kullanır.

Sağlıklı kıkırdak, dokuya güçlü bir negatif yük veren moleküller olan glikozaminoglikanlar (GAG’lar) açısından zengindir.

OA ilerledikçe ve GAG’lar kayboldukça, doku daha az negatif yüklü hale gelir.

Nanopartiküller, sağlıklı, GAG açısından zengin kıkırdak tarafından itilecek ve GAG kaybının meydana geldiği bölgelere çekilecek şekilde tasarlanmıştır; bu da hastalığın kendisini, hedefleme sinyali olarak kullanmayı sağlar.

GAG kaybı hastalık şiddetiyle arttığı için, sistem otomatik olarak daha fazla nanopartikülü daha ciddi şekilde hasar görmüş bölgelere iletir.

Bu “hassas giriş” mekanizması, araştırmacıların bilinen kondroprotektif özelliklere sahip bir protein olan ‘ghrelin’i kodlayan mRNA’yı iletmelerine olanak sağladı.

Klinik öncesi fare OA modellerinde, ghrelin mRNA yüklü MINT nanopartikülleri kıkırdak dejenerasyonunu azalttı, subkondral kemik kalınlaşmasını sınırladı, inflamatuar sinyalleşmeyi ve ağrı ile ilgili sinir yollarının aktivasyonunu azalttı.

DİĞER HASTALIKLARA UYGULANABİLİR Bulgular, OA tedavisindeki önemli bir boşluğu ele alıyor: mevcut dağıtım sistemleri sağlıklı ve hasarlı kıkırdak arasında ayrım yapamıyor ve tedaviyi eklem genelinde seyreltiyor.

Buna karşılık, MINT platformu tedaviyi tam olarak ihtiyaç duyulan yerde yoğunlaştırıyor ve hastalık geliştikçe uyum sağlıyor.

Bu yaklaşımın etkileri osteoartritin ötesine de uzanabilir.

Hedefleme mekanizması, tasarlanmış ligandlardan ziyade evrensel biyokimyasal değişikliklere dayandığı için, bu yaklaşım çok çeşitli RNA terapilerine ve potansiyel olarak matris bozulmasıyla karakterize edilen diğer hastalıklara uygulanabilir.

Sonraki adımlar arasında terapötik etkilerin süresini uzatmak, ek RNA yükleriyle uyumluluğu göstermek ve platformu insan diz eklemlerini daha yakından taklit eden daha büyük preklinik modellerde test etmek yer alıyor.

Bu çalışmalar, bu teknolojinin klinik uygulamaya ne kadar sürede geçebileceğini belirlemeye yardımcı olacaktır.

Uzun süredir sınırlı tedavi seçenekleriyle tanımlanan bir hastalık için, gen terapisini doğrudan kıkırdak hasarının merkezine uygulama yeteneği, çarpıcı bir ilerlemeyi temsil ediyor…