Yeni protein benzeri polimerler kansere yol açan proteinleri parçalıyor

MYC ve KRAS gibi kansere neden olan proteinler, uzun zamandır en gelişmiş ilaç tasarımlarından bile kaçarak, yüzeylerine tutunmakta zorlanan küçük molekülleri ve antikorları atlatmayı başarmıştır.

Şimdi, Northwestern Üniversitesi araştırmacıları, bu ele geçirilmesi zor hedefleri tamamen ortadan kaldırmanın yeni bir yolunu geliştirdiler: onları yakalayan ve hücrenin atık bertaraf mekanizmasına sürükleyen protein benzeri bir polimer (PLP) ile….. ‘ETKİLİ İLAÇLAR SON DERECE SINIRLI’ Bu çalışma “MYC ve KRAS’ın hedeflenen bozunması için heterobifonsiyonel proteomimetik polimerler” başlığıyla Nature Communications’da yayımlandı.

Çalışmada açıklanan yaklaşım, araştırma ekibinin Hibrit Degrade Kopolimerleri veya HYDRAC’lar olarak adlandırdığı, zararlı proteinleri sadece aktivitelerini engellemek yerine yok edilmek üzere işaretlemek için tasarlanmış bir proteomimetik polimer sınıfını kullanıyor.

Bir kavram kanıtı çalışmasında, araştırmacılar, en kötü şöhretli ‘ilaçlanamaz’ onkojenik sürücülerden ikisi olan MYC ve KRAS’a karşı HYDRAC’ları kullandılar.

Her iki protein de birçok kanserde kontrolsüz büyümeyi körükler ve on yıllarca süren çabalara rağmen çoğu tedavi stratejisine direnç göstermiştir.

Araştırmacılar “Mevcut küçük molekül yaklaşımlarının zahmetli optimizasyon gerektirdiğine ve büyük ölçüde bağlanabilir ceplere sahip hedeflerle sınırlı kaldığına” dikkat çektiler.

Yeni yaklaşım, PLP’lerin hedefleyebileceği iyi tanımlanmış bağlanma ceplerine ihtiyaç duymuyor.

Çalışmayı yürüten Northwestern Üniversitesi’nden Dr.

Nathan Gianneschi, “MYC ve KRAS’ın, insan kanserlerinin büyük bir bölümünü (çoğu zaman agresif olanları) tetiklediğini ve bunlar için etkili ilaçların son derece sınırlı olduğunu” vurguladıi.

Dr.

Gianneschi ‘tek adımlı bir polimer kimyası çözümü geliştirdilerine’ dikkat çekti.

Protein taklitçi polimerler, düzensiz proteinlerle etkileşime giriyor ve onları parçalayan hücresel mekanizmayla bir araya getiriyor.

ADETA İKİ ELİ VAR!

HYDRAC’lar, iki bileşenin birden fazla kopyasını sergileyerek çalışır: hedef proteini tanıyan peptitler ve hücrenin doğal kalite kontrol sistemini harekete geçiren peptit bazlı veya küçük moleküllü degronlar.

Dr.

Gianneschi , “Her PLP’nin esasen iki eli olduğunu” belirterek “Bir elin proteini, diğer elin ise hücrenin ‘çöp kutusunu’ yakaladığını” sözlerine ekledi.

Ayrıca Gianneschi “Bu durumun kelimenin tam anlamıyla yerden bir çöp parçası alıp, çöp kutusunu tutup, ikisini birbirine yakın koymak gibi olduğuna” dikkat çekti.

Hücre kültürü deneylerinde, HYDRAC’lar birden fazla kanser hücresi hattında MYC ve KRAS’ı seçici olarak parçaladı.

MYC’yi hedefleyen HYDRAC’lar, MYC tarafından yönlendirilen genleri kapattı ve kanser hücresi ölümünü tetikledi.

Fare modellerinde, polimerler tümörlerde birikti, çoğalmayı azalttı ve tümör büyümesini durdurdu.

KRAS genindeki mutasyonlar kansere yol açar.

Burada örnek olarak, kırmızı ve beyaz kan hücreleri arasında KRAS G12C mutant onkogen ürününün (ortada) bir illüstrasyonu gösterilmektedir.

G12C mutasyonu akciğer kanserlerinin üçte birinde ve kolorektal ve pankreas kanserlerinin yarısında bulunur. [Nemes Laszlo/Science Photo Library/Getty Images] ‘MUTASYONA UĞRASA BİLE ÇÖPE GİDER’ Platformun esnekliğini test etmek için ekip, pankreas ve kolorektal tümörler de dahil olmak üzere insan kanserlerinin yaklaşık yüzde 25’inde mutasyona uğrayan bir protein olan KRAS’ı hedef alacak şekilde HYDRAC’ları yeniden programladı.

Son zamanlarda geliştirilen küçük moleküllü ilaçlar, belirli KRAS mutasyonlarını hedef alabilirken, kanser bir süre sonra tedaviye genellikle direnç geliştirir.

Buna karşılık, HYDRAC’lar birden fazla alel taşıyan KRAS proteinlerini parçaladı.

Gianneschi, “Bir proteinin mutasyona uğrasa bile, yine de çöpe gideceğini” ve “KRAS’ın aktif olarak değişebileceğini, ancak sadece çöpe gidene kadar direnebileceğini” belirtti HEDEFLİ TEDAVİLER İÇİN SİSTEMLER TASARLANACAK Araştırmacılar, platformu nörodejeneratif, inflamatuar ve metabolik hastalıklarda rol oynayan proteinler ile genişletmeyi düşünüyorlar.

Dr.

Gianneschi, “Bu platformu tamamen farklı, ilaçla tedavi edilemeyen iki proteinle göstererek, diğer hedeflerin de önünü açabileceklerini düşündüklerini” belirtti. “Bu, hedefli tedaviler hakkında düşünmenin yeni bir yolu; sadece mükemmel küçük molekülü bulmak değil... aynı zamanda zararlı proteinleri tamamen ortadan kaldırmak için hücreyle birlikte çalışan sistemler tasarlamak.” Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41467-026-68913-3