Kanser immunoterapisi ve stres proteini

NYU Langone Sağlık  araştırmacıları tarafından yürütülen bir preklinik çalışma, stres altındaki kanser hücreleri tarafından üretilen bir proteinin, akciğer ve pankreas tümörlerinin bağışıklık sisteminden kaçmasına nasıl yardımcı olduğunu gösterdi.

Çalışma, lipokalin 2 (LCN2) adı verilen bir proteinin etkisini bloke etmek için tasarlanmış yeni ilaçların, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini hedef almasını sağlayarak farelerde kanser büyümesini yavaşlattığını buldu.

İlaçlar, agresif kanserleri, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine saldırmasına yardımcı olan immünoterapilere karşı daha savunmasız hale getirdi.

NYU Grossman Tıp Fakültesi Patoloji Bölümü araştırmacısı  Dr.

Thales Papagiannakopoulos’un yürütücülüğünde yapılan çalışma  ‘Entegre stres yanıtı, lipokalin 2 aracılığıyla bağışıklık sisteminden kaçmayı teşvik eder’ başlığıyla Nature dergisinde yayımlandı.

Çalışma  hücrelerin besin eksikliği gibi stresli koşullara dayanmak için kullandığı entegre stres yanıtı (ESR) adı verilen hücresel bir hayatta kalma yoluna odaklandı.

Anormal, agresif büyüme gösteren kanser hücreleri, sürekli açlık tehdidiyle karşı karşıyadır, her zaman stres altındadır ve ISR her zaman aktiftir.

TEDAVİ DİRENCİNE KATKIDA BULUNUYOR Kanser hücrelerindeki ESR, aktive edici transkripsiyon faktörü 4 (ATF4) adı verilen bir proteinin üretimini tetikler ve bu da kanser hücrelerinin hayatta kalmasına yardımcı olan birçok genin aktivasyonunu başlatır.

Araştırmacılar, “ESR ve onun ana transkripsiyonel efektörü ATF4’ün, tümör oluşumu sırasında çeşitli içsel stres faktörlerine yanıt veren ve tedavi direncine katkıda bulunan kilit oyuncular olarak ortaya çıktığını” bildirdi.

Yeni yayımlanan çalışmaları, ATF4’ün ayrıca hücreye tümörü bağışıklık sisteminden korumak için LCN2 salgılaması talimatı verdiğini gösteriyor.

Çalışmanın araştırmacılarından Papagiannakopoulos, “Stres altındaki kanser hücrelerinin, onları bağışıklık sisteminden koruyan LCN2 aracılığıyla yardım çağırmayı öğrendiğine” dikkat çekti.

Araştırmacıların çalışmaları, LCN2’nin, tümörlerde bol miktarda bulunan bir bağışıklık hücresi türü olan makrofajları, bağışıklık baskılayıcı bir moda geçirmek için ATF4 mesajını ilettiğini ve bunun da kanser öldürücü T hücrelerinin tümöre girmesini engellediğini ortaya koydu.

Araştırmacılar, “ATF4 tarafından düzenlenen genlerin tarafsız bir genetik taramasının, lipokalin 2’yi (LCN2), bağışıklık baskılayıcı interstisyel makrofajların infiltrasyonunu destekleyerek anti-tümör bağışıklığını bozan başlıca ATF4 bağımlı efektör olarak tanımladığını” vurguladı.

Araştırmacılar “LCN2’nin, hem CD4+ hem de CD8+ T hücrelerinin infiltrasyonunu ve işlevini düzenlemede önemli bir rol oynayabilecek makrofajların transkripsiyonel durumu üzerinde derin bir etkiye sahip olduğunu” gösterdiler.

Araştırma ekibi, hem kanser geliştiren hem de LCN2’den yoksun fareler tasarladığında, tümör büyümesi yavaşladı.

Bu etkinin yalnızca sağlıklı bağışıklık sistemine sahip farelerde meydana gelmesi, LCN2’nin önemli bir rolünün tümörlere karşı bağışıklık saldırısını engellemek olduğunu düşündürmekte….

Bu çalışmada, tamamen bağışıklık sistemi sağlam bir ortamda, çeşitli solid tümörlerde ATF4 kaybının tümör oluşumunu önemli ölçüde engellediğini ve ATF4’ün bu immünomodülatör rolünün LCN2 indüksiyonu yoluyla gerçekleştiğini gösterildi.

LCN2’Yİ HEDEF ALAN İMMÜNOTERAPİ YAKLAŞIMI Araştırmacılar, ATF4 kanser hücrelerinin içinde çalışırken, LCN2’nin dışarıya salındığını ve bu sayede ilaçlarla daha kolay hedeflenebildiğini belirtti.

LCN2 salgılanan bir protein olduğu için antikorlarla kolayca hedeflenebilir…Araştırma ekibi  LCN2’yi bağlayıp bloke eden bir antikor tedavisi geliştirdi; bu tedavi, LCN2’nin makrofajları manipüle etmesini engelleyerek, devre dışı bırakılan T hücrelerinin tümörlere geri dönmesini sağladı.

LCN2’yi bloke eden bir antikorla tedavi edildiğinde, farelerdeki tümörler T hücreleriyle dolup küçüldü.

Araştırma ekibi “LCN2 karşıtı antikorların agresif tümör modellerinde güçlü bir etkinliğe sahip olduğunu” gösterdiler.

Çalışmada LCN2 antikoru mevcut bir immünoterapi ilacıyla birleştirildiğinde daha da iyi sonuç verdi ve agresif akciğer kanseri olan farelerde yaşam süresini uzattı.

Ardından, araştırma ekibi 100’den fazla akciğer kanseri hastası ve 30 pankreas kanseri hastasından alınan tümör örneklerini inceledi.

Yüksek LCN2 seviyeleri, düşük seviyeli hastalara kıyasla 52 aylık ortalama yaşam süresiyle ilişkilendirildi (düşük seviyeli hastalarda bu süre 79 aydı)….

İnsan akciğer ve pankreas tümörlerinde LCN2 ifadesi, tümör derecesi, azalmış T hücresi infiltrasyonu, daha kısa genel yaşam süresi ve immünoterapiye zayıf yanıtlarla pozitif korelasyon gösterdi.

NYU Grossman Tıp Fakültesi Biyokimya ve Moleküler Farmakoloji Bölümü profesörü ve Perlmutter Kanser Merkezi kanser biyolojik ürünleri direktörü olan çalışmanın eş yürütücülerinden Dr.

Shohei Koide, “Sonuçlarının, akciğer kanseri hastalarında LCN2’yi hedef alan tedaviler geliştirmek için net bir gerekçe sunduğuna” dikkat çekti.

Prof.

Koide “Ayrıca, bu mekanizmanın immünoterapiye dirençli diğer kanser türlerinde de aktif olup olmadığını araştırmak istediklerini” belirtti.

Çalışma, ATF4-LCN2 ekseninin kanser karşıtı bağışıklığı baskılamada hücre dışı bir rol oynadığını ve LCN2’yi hedef alan bir immünoterapi yaklaşımının önünü açabileceğini göstermekte…